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Reclutando

ID del estudio ACE-536-B-THAL-004 | NCT04143724

Estudio de la seguridad y la FC de luspatercept (ACE-536) en participantes pediátricos con beta (β)-talasemia.

Celgene es una filial íntegramente participada por Bristol-Myers Squibb Company

Acerca de este estudio
Criterios clave de elegibilidad
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855-907-3286

Resumen

Fase 2
6-17
7
Reclutando

Descripción general

Este es un estudio de fase 2a para evaluar la seguridad y la farmacocinética (FC) de luspatercept en participantes pediátricos con β-talasemia. El estudio se llevará a cabo en 2 partes para los participantes con β-talasemia dependientes de transfusión (Transfusion-Dependent, TD) y no dependientes de transfusiones (Non-Transfusion-Dependent, NTD): La part...Leer máse A de TD se realizará en participantes adolescentes de 12 a <18 años con dos cohortes de aumento escalonado, seguidas de una cohorte de expansión de la dosis. La parte A de NTD se llevará a cabo en los mismos participantes del grupo de edad que la parte A de TD, con cohortes de confirmación de dosis y de expansión. Después de que los participantes de la Parte A con TD hayan completado al menos un año de tratamiento, se evaluarán todos los datos de seguridad disponibles de los participantes adolescentes de la Parte A antes de iniciar las Partes B de TD y NTD en el grupo de edad de 6 a <12 años. La Parte B constará de dos cohortes de aumento escalonado de la dosis para TD y dos cohortes de aumento escalonado de la dosis para NTD. Al finalizar el período de tratamiento, a los participantes de cualquier cohorte que se beneficien del tratamiento del estudio se les ofrecerá la oportunidad de continuar el tratamiento con luspatercept en el período de tratamiento a largo plazo durante un máximo de 5 años desde su primera dosis. Los participantes que interrumpan el tratamiento del estudio en cualquier momento continuarán en el período de seguimiento posterior al tratamiento durante al menos 5 años desde su primera dosis de luspatercept, o 3 años desde su última dosis, lo que ocurra más tarde, o hasta que retiren su consentimiento/asentimiento, se pierdan para el seguimiento o lleguen al fin del estudio, lo que ocurra primero.Leer menos

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Criterios clave de elegibilidad

Criterios de inclusión

El participante debe tener entre 6 y < 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF)/formulario de asentimiento informado (FAI).
El participante (y, cuando proceda, el progenitor/representante legal) debe comprender y firmar voluntariamente un ICF/FAI antes de realizar cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
El participante (y, cuando proceda, el progenitor/representante legal) está dispuesto y puede cumplir el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
El participante debe tener un diagnóstico documentado de β-talasemia o de hemoglobina E/β-talasemia.
Dependencia de transfusiones (Transfusion dependence, TD): a. Participante de TD i. El participante recibe regularmente una transfusión, definida como: ≥4 transfusiones de eritrocitos en las 24 semanas previas a la inscripción sin período sin transfusiones ≥42 días durante ese período. Nota: Para los fines del estudio, las transfusiones administradas durante 2 o 3 días consecutivos se consideran parte de un único evento de transfusión. El participante debe tener antecedentes de transfusiones regulares durante al menos 2 años. b. Participante con NTD (solo centros fuera de los EE. UU.) i. El participante debe haber recibido <4 transfusiones de eritrocitos en las 24 semanas previas a la inscripción. ii. El participante no debe estar en un programa de transfusión regular y no debe haber recibido transfusiones de eritrocitos durante al menos 8 semanas antes de la inscripción. iii. El participante debe tener una media de hemoglobina inicial ≤10 g/dl, en función de un mínimo de 2 mediciones con ≥1 semana de diferencia dentro de las 4 semanas previas a la inscripción; se excluirán los valores de hemoglobina dentro de los 21 días posteriores a una transfusión.
Los participantes tienen una puntuación del estado funcional de Karnofsky (edad ≥16 años) o Lansky (edad <16 años) de ≥50 en la selección.
Mujeres jóvenes con capacidad de concebir (FCCBP), individuos con capacidad de concebir (IOCBP) y participantes de sexo masculino (según su asignación al nacer) que hayan alcanzado la pubertad (y, cuando proceda, el progenitor/representante legal) deben aceptar someterse a educación reproductiva aprobada por el médico y comentar los efectos secundarios del tratamiento del estudio sobre la reproducción.
Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres que han alcanzado la menarquia o el desarrollo de las mamas en estadio de Tanner 2 o superior y no se han sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral e individuos con capacidad de concebir (IOCBP), definido como mujeres sexualmente maduras que han alcanzado la menarquia en algún momento, no se han sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral y no han sido posmenopáusicas de forma natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, han tenido menstruaciones en algún momento en los 24 meses consecutivos anteriores) deben cumplir las siguientes condiciones (Nota: la amenorrea secundaria por cualquier causa no descarta la posibilidad de quedar embarazada):
Deben realizarse pruebas de embarazo en suero de valor clínico con una sensibilidad de al menos 25 mIU/ml en mujeres jóvenes con capacidad de concebir (FCCBP)/ individuos con capacidad de concebir (IOCBP), incluidos aquellos que se comprometan a practicar la abstinencia total. Las mujeres jóvenes con capacidad de concebir/individuos con capacidad de concebir (IOCBP) deben tener 2 pruebas de embarazo negativas según la verificación del investigador antes de comenzar el tratamiento del estudio (una de estas pruebas la debe realizar un laboratorio central). Las mujeres jóvenes con capacidad de concebir/ individuos con capacidad de concebir (IOCBP) deben aceptar someterse a pruebas de embarazo continuas durante el transcurso del estudio, al final del tratamiento del estudio (FdT) y en la visita de seguimiento de seguridad de la semana 9. - Las participantes deben, según sea apropiado para la edad y a criterio del investigador del centro, comprometerse a la abstinencia total* de contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente) o aceptar usar un anticonceptivo eficaz** sin interrupción, y ser capaces de cumplir con dicho uso, 28 días antes del inicio del PEI, durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis), y durante 12 semanas (aproximadamente 5 veces la t1/2 terminal media de luspatercept en función de los datos de FC de dosis múltiples) después de la interrupción del tratamiento del estudio.
Los participantes de sexo masculino (según su asignación al nacer), según corresponda a la edad y a criterio del médico del estudio: - Deben practicar abstinencia* total (que debe verificarse mensualmente) o aceptar el uso de un preservativo sintético o de látex durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer joven con capacidad de concebir (FCCBP)/IOCBP mientras participen en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 12 semanas (aproximadamente 5 veces la t1/2 terminal media de luspatercept en función de los datos de FC de dosis múltiples) tras la interrupción del PEI, incluso si se ha sometido a una vasectomía con éxito.
La verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante. [La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmico, posovulación) y la marcha atrás no son métodos anticonceptivos aceptables.] ** Acuerdo para utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces que den lugar a una tasa de fracaso de un índice de Pearl inferior al 1 % al año cuando se utilizan de forma constante y correcta durante el transcurso del estudio. Estos métodos incluyen: Anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progesterona/progestina): Por vía oral; intravaginal; transdérmica; anticonceptivo hormonal de progestágeno/progestina solo asociado a la inhibición de la ovulación: Por vía oral; anticonceptivo hormonal inyectable; anticonceptivo hormonal implantable; colocación de un dispositivo intrauterino (DIU); colocación de un sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU); oclusión tubárica bilateral; pareja vasectomizada; abstinencia sexual.

Criterios de exclusión

:

El participante tiene un diagnóstico de hemoglobina S/β-talasemia o α-talasemia (α) (p. ej., hemoglobina H); se permite β-talasemia combinada con α-talasemia.
El participante tiene infección por hepatitis C (VHC) activa, según lo demostrado por una prueba positiva de ácido ribonucleico (RNS) de HCF de sensibilidad adecuada, o hepatitis B infecciosa activa (según lo demostrado por la presencia de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAG) o ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) positivo, o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido. Nota: los participantes que reciben terapias antivirales deben tener 2 pruebas negativas de ARN del VHC con 3 meses de diferencia antes de la firma del ICF/FAI, es decir, una prueba al final de la terapia antiviral y la segunda prueba 3 meses después de la primera prueba.
El participante tiene trombosis venosa profunda (TVP), accidente cerebrovascular, u otros eventos tromboembólicos (excepto catéter permanente obstruido) que requieran intervención médica ≤ 24 semanas antes de la inscripción.
El participante tiene un recuento de plaquetas > 1000 x 109/l.
El participante recibe tratamiento con otro fármaco o dispositivo en investigación ≤ 28 días antes de la inscripción.
El participante tiene exposición previa a sotatercept (ACE-011) o luspatercept (ACE-536).
El participante se sometió o tiene programado un HSCT o terapia génica. El participante usó terapia con quelantes de hierro (ICT), si se inició ≤ 8 semanas antes de la inscripción (se permite si se inició > 8 semanas antes o durante el tratamiento).
El participante recibió tratamiento con hidroxiurea o fármacos inmunomoduladores
IMiD (como talidomida), otros inductores de la Hb fetal (HbF) o agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA) ≤ 12 semanas antes de la inscripción para participantes NTD y ≤ 24 semanas para participantes TD .
La participante está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada durante el estudio.
El participante tiene hipertensión no controlada. La hipertensión controlada para este protocolo se considera : el valor de la presión arterial correspondiente a ≤ Grado 1 de acuerdo con los CTCAE del NCI , versión 5.0, con o sin tratamiento farmacológico.
El participante tiene daño orgánico importante, que incluye: 1. Esplenomegalia sintomática 2. Enfermedad hepática con alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) 3 veces el límite superior de lo normal (ULN) para la edad de 3 años. Enfermedad cardíaca, insuficiencia cardíaca clasificada como de grado 3 o superior de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA), o arritmia significativa que requiere tratamiento, o infarto de miocardio reciente dentro de los 6 meses de la inscripción 4. Enfermedad pulmonar, incluida fibrosis pulmonar o hipertensión pulmonar de grado ≥ 3 de acuerdo con los CTCAE del NCI, versión 5.0. 5. Insuficiencia renal, definida como:
Valor de creatinina sérica basado en la edad/ sexo en función del umbral derivado de la fórmula de Schwartz para estimar la GFR utilizando datos sobre la talla y la estatura infantil publicados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.
El participante tiene proteinuria ≥ Grado 3 de acuerdo con los CTCAE del NCI, versión 5.0 (que es equivalente a una relación proteínas/creatinina en orina > 215 mg/mmol de creatinina). o una relación albúmina/creatinina en orina > 129 mg/mmol de creatinina.
Uso de terapia a largo plazo de dosis alta por parte del participante con glucocorticoides sistémicos ≤ 12 semanas antes de la inscripción (se permite la terapia de reemplazo fisiológico para insuficiencia suprarrenal). Se permite el tratamiento de corticoides inhalados, intranasales y tópicos a dosis bajas a largo plazo (definida como ≤ 0,2 mg/kg/día o ≤ 10 mg/día de equivalente de prednisona), y tratamientos breves (p. ej., para la prevención o el tratamiento de reacciones a transfusiones).
El participante tiene antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a proteínas recombinantes o excipientes en el IP (consulte el IB).
Uso de agentes citotóxicos por parte del participante, inmunodepresores ≤ 28 días antes de la inscripción (es decir, globulina antitimocítica (ATG) o ciclosporina).
El participante tiene antecedentes de neoplasia maligna con la excepción de: 1. Cáncer de piel no melanoma resecado curativamente. 2. Carcinoma in situ tratado curativamente. 3. Otro tumor sólido sin enfermedad activa conocida según la opinión del investigador.
El participante tiene complicaciones de hematopoyesis extramedular (EMH) o que requiere tratamiento para controlar el crecimiento de la masa(s) de EMH durante el período de selección.
Persona con cualquier afección médica o psiquiátrica que, según la opinión del investigador, pondría al participante en un riesgo inaceptable al participar en el estudio o pudiese afectar la interpretación de los resultados del estudio.
El participante usa suplementos alimenticios (p. ej.: medicina tradicional china), si, según el criterio del investigador, es probable que afecten la evaluación de seguridad y eficacia , durante 24 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio para los participantes de TD, y 12 semanas para los participantes NTD.

Información Adicional *

Opciones de tratamiento

Brazos del estudio

INTERVENCIÓN ASIGNADA

Brazos del estudio

Experimental: Cohorte 1: Cohorte de aumento escalonado de la dosis TD: de 12 a <18 años 0,75 mg/kg de luspatercept

INTERVENCIÓN ASIGNADA

Fármaco: ACE-536

Brazos del estudio

Experimental: Cohorte 2: Cohorte de aumento escalonado de la dosis TD: de 12 a <18 años: 1,0 mg/kg de luspatercept

INTERVENCIÓN ASIGNADA

Fármaco: ACE-536

Brazos del estudio

Experimental: Cohorte 3: Cohorte de expansión de la dosis TD: de 12 a <18 años 1,0 mg/kg de luspatercept

INTERVENCIÓN ASIGNADA

Fármaco: ACE-536

Brazos del estudio

Experimental: Cohorte 4: Cohorte de aumento escalonado de la dosis TD: de 6 a <12 años 1,0 mg/kg de luspatercept

INTERVENCIÓN ASIGNADA

Fármaco: ACE-536

Brazos del estudio

Experimental: Cohorte 5: Cohorte de aumento escalonado de la dosis TD: de 6 a <12 años 1,2 mg/kg de luspatercept

INTERVENCIÓN ASIGNADA

Fármaco: ACE-536

Brazos del estudio

Experimental: Cohorte 6: Cohorte de confirmación de la dosis NTD: de 12 a <18 años 1,0 mg/kg de luspatercept

INTERVENCIÓN ASIGNADA

Fármaco: ACE-536

Brazos del estudio

Experimental: Cohorte 7: Cohorte de expansión de la dosis NTD: NTD de 12 a <18 años

INTERVENCIÓN ASIGNADA

Fármaco: ACE-536

Brazos del estudio

Experimental: Cohorte 8: Cohorte de aumento escalonado de la dosis NTD: de 6 a <12 años 1,0 mg/kg de luspatercept

INTERVENCIÓN ASIGNADA

Fármaco: ACE-536

Brazos del estudio

Experimental: Cohorte 9: Cohorte de aumento escalonado de la dosis NTD: de 6 a <12 años 1,2 mg/kg de luspatercept

INTERVENCIÓN ASIGNADA

Fármaco: ACE-536

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